選手データは、2006年度の開幕予想データを使用しており、ランディ・ジョンソンや、アルバート・プホルス、デレク・リーなど、メジャーのスーパースターによる豪快な“ベースボール”が楽しめる。もちろん、イチローや松井秀喜、井口資仁、新たに参加した城島健司など、おなじみの日本人メジャーリーガーも登場する。

　シリーズの特徴となっている豊富なゲームモードは、本作でも健在。人気の“サクセスモード”では、新たに“ガッツシステム”が導入され、独立リーグを舞台にメジャーリーグを目指して選手を育成することになる。好きな球団を選んでワールドチャンピオンを目指す“シーズンモード”は、ポストシーズンやトレードが実際の日程で行われ、複数年プレイにも対応している。このほかにも、試合で獲得したポイントでユニフォームや選手のモーション／成績などが記入された写真入りの選手カードを購入できる“ショップ”、多人数で遊べる“リーグモード”などが用意されている。

　なお、本作のPS2版では、「実況パワフルプロ野球12(PS2版)」、「実況パワフルプロ野球12決定版(PS2版)」で育成した選手パスワードに対応、GC版では「実況パワフルプロ野球12(GC版)」、「実況パワフルプロ野球12決定版(GC版)」のほかに、「パワプロクンポケット8(DS)」、「パワポケ甲子園(DS)」、「パワポケダッシュ(GBA)」で育成した選手パスワードにも対応。鍛え上げた自慢の選手をメジャーリーグの大舞台で活躍させることも可能だ。